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器官移植突破:从一只小猪开始解决器官短缺危机
日期 :2018年09月15日 来源:TED & 药明康德

     “通过细胞修饰和克隆技术,我们创造了莱卡,这是第一只不携带PERV病毒的猪。莱卡是实现安全异种移植的第一个关键步骤,也是一个平台,通过莱卡,我们可以进一步修饰基因来解决免疫学问题。”
      近日,启函生物创始人杨璐菡博士受邀参加了TED大会,并与全球观众分享了小猪莱卡的故事。


演讲实录
       故事要从莱卡说起。对大多数人而言,莱卡只是一只非常可爱的小猪。但对于需要移植器官拯救生命的数十万患者,莱卡意味着希望。20世纪70年代以来,器官移植已经成为肾功能衰竭和其他器官疾病患者的切实选择,然而,器官短缺的问题一直存在。过去几十年里,随着器官需求呈指数级增长,这个局面只会变得更糟。目前美国有近115,000名患者需要器官移植来挽救生命。这次演讲结束时,将会再新增一名患者。
      今天,大约100人将获得一个新器官,拥有一个重新开始人生的机会。但在今天结束时,还有20个人将会在等待中死亡。对于患者、他们的家人和想要做更多事情的医生而言,这令人心碎。在某些地区,这种情况也是一个令人不安的社会问题。在亚洲,有媒体报道绝望的病人正在从残酷的黑市中获取器官。显然,这场危机需要一个解决方案。患者的生命岌岌可危。作为一名生物学家和遗传学家,帮助解决这一问题是我的使命。幸亏有了莱卡,今天,我们正在实现这一使命的路上。使用基因编辑技术,现在已经可以精巧地创造可在猪体内安全生长且可用于人类移植的器官。
      讨论其背后不可思议的科学原理之前,我们先更好地了解一下异种器官移植——将动物器官移植到人体中的这个过程。你们可能会问,为什么选择了猪的器官?这是因为有些猪的器官与人体器官在大小和生理方面都比较相似。在过去的半个世纪中,器官移植的先驱研究者们一直在为实现异种器官移植而努力,却没有成功。究其原因,有两个基本障碍没有得到解决。首先是排异问题,当我们的免疫系统将新器官视为外来器官时,会发生排斥反应。其次是猪器官的特性,每头猪都携带着一种对猪有益却会传染人类的病毒——猪内源性逆转录病毒(PERV),这种病毒有可能引发类似HIV的病毒传染。由于缺乏解决这些问题的有效方法,异种移植领域已经停滞了数十年,到目前为止都进展甚微。
      现在我想告诉你,我们是如何与莱卡一起做到的。我的旅程始于中国的峨眉山,这是许多传奇故事描述过的地方,如“卧虎藏龙”,也是我的家乡。由于在山中长大,我和大自然有着紧密的情感联结。这是我7岁那年的照片,我站在一座古老的佛教寺庙前,肩上还有一只猴子。我仍然清楚地记得我和朋友们一起扔花生来分散猴子的注意力,以便我们可以穿过山谷徒步旅行。
      我热爱大自然,也因此选择了在北京大学学习生物学。然而,学到越多,我的问题也越多。为什么我们的基因组成与动物如此相似,外貌却如此不同? 我们的免疫系统如何能够抵抗这么多病原体,又足够智能而不会自我攻击。诸如此类的问题折磨着我。这听起来像个书呆子,但你们知道,我是一名科学家。
      大学毕业后,我不希望只是提出疑问,我想回答这些问题,也这么做了。2008年,我很幸运地被哈佛大学博士课程录取,并与George Church博士一起工作。在此期间,我开始学习哺乳动物基因组成,并进行相关的实验。一个特别的实验,让我离莱卡更近一步。2013年,我和同事使用CRISPR工具对人体细胞进行了修饰。我们是最早报告成功使用该工具改变DNA的两个小组之一。这是科学发现中一个激动人心的时刻。基因编辑工具CRISPR有两个组成部分,被称为基因剪刀的CRISPR酶和引导RNA。我们可以把它想象成显微镜下的基因剪刀。显微镜是引导性RNA,将剪刀带到我们想要剪切之处,告诉剪刀“就在这里”,CRISPR酶就会以我们想要的方式切割和修复DNA。很快,麻省总医院的医生对我们研究的医学应用充满兴趣并联系了我们。我们开始看到了通过CRISPR来解决器官短缺危机的潜力。我们该怎么做呢?很简单,也很复杂。我们先在猪细胞中进行修饰,使其不携带病毒并能兼容于人体免疫系统。然后将该细胞的细胞核植入猪的卵子并使其分裂成胚胎,再将得到的胚胎置于代孕母体的子宫中并使其分裂发育成猪。本质上,这是一个克隆过程。仔猪体内就有了遗传组成有望不被人体免疫系统排斥的器官。
       2015年,我们团队决定首先解决病毒传播的问题。我们想要从猪的基因组中去除PERV病毒的所有62份基因副本,这在当时几乎是不可能完成的任务。即便使用CRISPR,我们也只能在细胞内进行一到两次修饰。我们在特定细胞中进行修饰的最高记录是5次。我们必须将修饰能力提高十倍以上才有可能实现目标。通过非常仔细的设计和数百次的试验,我们成功打破了记录,去除了所有病毒。更重要的是,研究表明,我们可以消除这种危险病毒传播给人类的可能性。
      去年,通过细胞修饰和克隆技术,创造了莱卡,这是第一只不携带PERV病毒的猪。莱卡是实现安全异种移植的第一个关键步骤,也是一个平台,通过莱卡,我们可以进一步修饰基因来解决免疫学问题。此后我们创造了30多只没有PERV的猪,它们可能是地球上最先进的基因修饰动物。我们根据第一个环绕地球飞行的动物苏联犬来命名莱卡,希望莱卡和她的兄弟姐妹能带领我们进入医药科学的新前沿。
      让我们共同畅想这样一个世界:无需经历器官捐献或他人死亡的漫长等待,肝功能衰竭的患者就可以得到新的肝脏而获救;糖尿病患者不必在每次用餐后依赖胰岛素来控制血糖,我们可以提供能够产生胰岛素的健康胰岛细胞;肾衰竭患者无需再面对沉重的透析负担。
      我们正在努力创造一个告别器官短缺的世界。我们终于拥有了解决以前无法解决的问题的工具,莱卡只是我们旅程的开始。在大自然面前,我们必须非常谦逊,还有更多问题需要解决,包括免疫学和目前甚至无法预料的事情。无论如何,我们有责任将前沿科学转化为医学,挽救所有等待救治的患者。


参考资料:
How to create a world where no one dies waiting for a transplant. Retrieved April 2018,

from https://www.ted.com/talks/luhan_yang_how_to_create_a_world_where_no_one_dies_waiting_for_a_transplant

杨璐菡博士

启函生物共同创始人兼首席执行官
美国eGenesis公司联合创始人及首席科学执行官
美国哈佛大学博士
CRISPR-Cas9技术的共同发明人
全球30位30岁以下科学和医疗领域领军人物 (2014年《福布斯》)
全球青年领袖(2017达沃斯世界经济论坛)
全球最有影响50位人物(2017《彭博商业周刊》)
当代高瞻远瞩的30位人物(2018《纽约时报》)


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